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在海外漂泊多年的Flynn Carson（Noah Wyle扮演）回到了纽约大都会图书馆，他打算重拾往日的工作，好好安顿下来。不过，一个怪梦让他的想法落了空，他被引到了新奥尔良。在那里，他卷入了臭名昭著的吸血鬼王子Vlad Dracul的巨大阴谋。Flynn必须像以前一样，战胜自己的恐惧，保护极具传奇色彩的神器－－《最后的晚餐》中的圣杯。Jonathan Frakes将继续扮演Judson，昔日的图书馆员，如今已成为馆长。当过海军陆战队士兵的Judson在格斗方面是个好手。Jane Curtin也将沿袭自己在上一部影片中的角色－－Charlene－－古板、认真、刻薄、没有任何个人感情的人事主管。《Heroes》中的女演员Stana Katic担任第三部的女主角。她的最新电影角色名叫Simone Renoir，是新奥尔良一家爵士乐俱乐部的歌手，她那催眠般的表演，很快就让花心的Flynn飘飘欲仙。事实上，她的秘密身份是圣杯的保护者，她将不惜一切代价阻止别人得到圣杯的下落。此外，她还有另一重身份－－400年前，吸血鬼王子Vlad Dracula将她变成了吸血鬼（唉，又是吸血鬼），她一直在苦苦寻找这个偷走她灵魂、让她只能行走在黑夜中的恶魔。Flynn当然愿意帮助她……一段爱恨交加的旅程开始了...

捷克布拉格，职业杀手乔（Nicolas Cage 饰）完成了一次任务，手法老道。长久以来，乔信奉的四个原则让他冷酷无情的完成一次次任务并活在所有人的视线之外，但这种漂泊无定的孤寂人生教人厌倦，乔决定前往曼谷，在那里完成最后四次任务。
　　乔在曼谷灯火缭乱的街头物色到一位当地扒手康担任自己的助手兼翻译，负责与泰国雇主接头。乔很快完成了第一次任务，付出了右臂擦伤的代价，到药房寻求帮助的乔遇见聋哑姑娘Fon（杨采妮 饰），后者温柔的态度让乔的心中萌发了牵挂……康在接头的途中被一群流氓殴打，满身伤痕的康打动了乔，乔传授他战斗的技巧，自己冷酷的原则也开始发生动摇。
　　乔的最后一次任务是刺杀一位敢作敢为的正派政治家，康的话犹在耳边让他迟迟不能动手。另一方面，泰国雇主恐怕事情败露而欲杀人灭口。乔与黑帮雇主的战斗不可避免…