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南宋年间，金国老狼主派出刺客叽里咕噜潜入临安，图谋在临安城举办“天下一心”文艺汇演之时刺杀励精图治的大将军（任泉 饰）。二人多方打探得知演出当天将有一只从卧龙运来的会跳舞的熊猫表演，于是便想出计策冒充接镖人绑架大熊猫以图接近大将军。家居四川年逾四十却又一事无成的飞镖师傅王老吉（刘桦 饰）被误认为是“天下第一镖师”而接手押运大熊猫一差，王老吉为了证明自己可以吃镖师这碗饭，遂怀揣押镖秘籍一本，义无反顾的上路了。不料半路遭遇女山贼金莲（阿朵 饰），而且又一次被误认为是苦等多年的恋人黄老吉；到达临安又认识怀才不遇的女捕头（邓家佳 饰），而且被误以为是进行野生动物贩卖的罪犯；叽里咕噜这时也出现在食全食美大酒楼，企图以冒充身份骗走大熊猫。多方力量汇集于食全食美大酒店，王老吉最终能否顺利完成押镖任务？又能惹出什么让人啼笑皆非的故事？
故事以傻里傻气的二师兄（吴宗宪 饰）为中心展开，他在少林学到高深武功后，回来创办了怡红镖局。镖局里不仅有严重口吃的大师兄（陈宣裕 饰）和爱恶作剧的大小姐（吴辰君 饰），还有为了要饭文化而来的丐帮之女（谢娜 饰）。他们共同经营的镖局生意兴隆，每天都热闹非凡。然而，镖局面临的不只是生意上的挑战，还有外敌入侵的威胁。皇帝（莫少聪 饰）决定献出国宝夜明珠以求安宁，派怡红镖局护宝救国。与此同时，奸丞为了篡夺皇位，设计陷害大师兄和二师兄，但都未能得逞。最终，他们勾结五毒门大哥（雪村 饰）打伤二师兄，并抢劫夜明珠。
怡红镖局因大师兄的闹笑话而被误会，导致二师兄被抓。为了救出他们和国宝，丐帮之女发动丐帮和武林人士进行营救，但都未能成功。就在情势危急之时，隐侠出现，一场激烈的恶战即将展开，整个故事也由此拉开了序幕。
庄严的皇宫内，十二位以属相命名的大内密探肩负着贴身保护皇上的重任，其中高天九外号“灵灵狗”（古天乐 饰）是一位满脑子充满奇想秒招的发明家。他靠各种“法宝”在保护皇上的过程中屡建奇功，但对于自己风情万种却功艺高强的未婚妻梅希望（大S 饰）的一片痴心，“灵灵狗”的反应却表现的相当木讷。为了让这“灵灵狗”这个木瓜开窍，梅希望想出了一个试探“灵灵狗”的办法。
深宫之类忠奸难辨，暗藏杀机。围绕公主选附马一事，各方面的力量都暗自勾结，企图谋权篡位并消灭以“灵灵狗”为首的大内密探，皇上安危遭受威胁，十二密探面临前所未有的挑战。
